Podbój przez Turków Osmańskich (1517 r.) przyniósł podział Ziemi Izraela na cztery dystrykty, administracyjnie podporządkowane Damaszkowi i rządzone z Istambułu. U zarania ery ottomańskiej żyło tam około 1000 żydowskich rodzin – głównie w Jerozolimie, Nablusie, Hebronie, Gazie, Safed i w wioskach w Galilei. Byli to zarówno potomkowie Żydów, którzy zawsze zamieszkiwali Ziemię Izraela, jak też imigranci z Północnej Afryki i Europy.
Nowe, prężne rządy – za panowania Sulejmana Wspaniałego (1520–1566) – przyniosły rozwój kraju i wzrost żydowskiej imigracji. Część nowo przybyłych osiedlała się w Jerozolimie, ale większość trafiała do Safed, gdzie w połowie XVI wieku populacja Żydów wynosiła już około 10 tys. osób. Miasto stało się świetnie prosperującym ośrodkiem produkcji i handlu tkaninami, a także znanym centrum życia intelektualnego.
W tym okresie rozkwitła też kabała (mistyka żydowska), zaś tworzone przez uczonych z Safed komentarze do żydowskiego prawa, zebrane w Szulhan Aruch, rozpowszechniły się wśród całej Diaspory.
Stopniowy upadek imperium ottomańskiego oznaczał dla Ziemi Izraela postępującą marginalizację i zaniedbanie. Pod koniec XVIII wieku większość kraju należała do zarządzających z daleka właścicieli ziemskich, którzy dzierżawili ziemię zubożałym rolnikom, gnębionym przez system podatkowy tyleż ciężki, co niejasny. Wycięto wspaniałe lasy Galilei i masywu Karmel, pustynia i mokradła pochłaniały ziemie do niedawna rolnicze.