​Als Prof. Rivka Dikstein vom Weizmann Institute of Science ein Gen zur Regulation von Entzündungen untersuchte, hatte sie keine Ahnung, dass sie einen vielversprechenden Weg zur Entwicklung eines Arzneimittels für die Huntington-Krankheit finden würde. Diksteins Team in der Abteilung für Biomolekulare Wissenschaften konzentrierte sich auf ein Gen namens SPT5, das die Transkription oder das Kopieren von DNA zur Herstellung von Proteinen reguliert. Die Wissenschaftler entdeckten, dass SPT5 eine Schlüsselrolle bei Entzündungen spielt: Im Gegensatz zu anderen entzündlichen Genen, die Stunden oder sogar Tage benötigen, um ihre Wirkung zu entfalten, löst dieses Gen innerhalb von Minuten eine schnelle Entzündungsreaktion aus. 

Ungefähr zum Zeitpunkt dieser Untersuchungen beim Weizmann-Institut entdeckten Wissenschaftler an anderer Stelle eine weitere Funktion von SPT5: die Rolle, die es bei der Huntington-Krankheit spielt, einer verheerenden Erbkrankheit, die durch eine übermäßige Wiederholung eines DNA-Segments im Gen namens "Huntingtin" verursacht wird. Das mutierte Huntingtin-Gen führt zur Herstellung eines abnormalen Proteins, das das Gehirn allmählich schädigt und zu einem fortschreitenden neurologischen Rückgang und letztendlich zum Tod führt. Es wurde festgestellt, dass SPT5 an ein Partnerprotein bindet, was wiederum die Expression der mutierten Form des Huntingtin-Gens fördert. Dikstein hatte die Idee, dass die Verabreichung von Arzneimitteln, die die Aktivität von SPT5 blockieren, die Expression des mutierten Gens verhindern könnte - möglicherweise ein bisher unerforschter Ansatz zur Behandlung von Huntington.

Dr. Anat Bahat, Wissenschaftler in Diksteins Team, suchte in seiner neuesten Studie in Molecular Cell nach kleinen Molekülen, die die SPT5-Aktivität stoppen könnten. Sie untersuchten etwa 100.000 kleine Moleküle und identifizierten 18, die direkt an Spt5 binden. Das SPT5-Gen codiert ein großes Protein mit zahlreichen Bindungsstellen, und diese 18 Moleküle binden auf unterschiedliche Weise an das Protein. Einige dieser Moleküle hemmten alle bekannten SPT5-Aktivitäten, aber interessanterweise wirkten sich einige nur selektiv auf einzelne aus. Insbesondere blockierten zwei der Moleküle die Expression des mutierten Huntingtin-Gens, ohne das normale Huntingtin-Gen oder die Entzündungsgene zu beeinflussen, die SPT5 reguliert.

"Durch selektive biologische Wirkungen der kleinen Moleküle können wir bestimmte Aspekte der SPT5-Aktivität gezielt beeinflussen, ohne andere zu beeinflussen", sagt Dikstein. "Diese Moleküle könnten bei der Entwicklung von Medikamenten gegen Entzündungen und gegen die Huntington-Krankheit helfen und als Hilfsmittel für die weitere Untersuchung der Funktion von SPT5 dienen."

 Tatsächlich hat Diksteins Team mit diesen Molekülen bereits zusätzliche, bisher unbekannte regulatorische Funktionen von SPT5 entdeckt. Es stellt sich heraus, dass dieses Gen an der Steuerung der Zellproliferation beteiligt ist und ein metabolisches Hormon reguliert, das den Appetit und das Körpergewicht steuert. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Forschungsrichtungen mit potenziellen zukünftigen Anwendungen.

(Weizmann-Institut der Wissenschaften, 1.1.2020)