Das Melanom zeigt häufig schnelle Resistenzen gegen molekulare Krebstherapien. In einer Entdeckung, die eines Tages zur Bewältigung dieser großen klinischen Herausforderung beitragen könnte, haben Forscher der medizinischen Fakultät der Technion zwei Proteine entdeckt, die eine wichtige Rolle beim arzneimittelresistenten Melanom spielen.

Die Forschung wurde von Professor Amir Orian von der Rapaport Faculty of Medicine und Dr. Emily Avitan-Hersh von der Fakultät für Medizin und der Rambam Dermatology Department in Zusammenarbeit mit Prof. Ze'ev A. Ronai vom Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute in Kalifornien geleitet und wurde im Journal of Investigative Dermatology veröffentlicht.

Laut Weltstatistik ist das Melanom die tödlichste Form von Hautkrebs und tötet pro Stunde eine Person. Allein in den USA werden in diesem Jahr voraussichtlich etwa 6.850 Menschen an der Krankheit sterben, die meisten davon Männer. Obwohl in den letzten Jahren Fortschritte bei der Melanombehandlung erzielt wurden, spricht ein erheblicher Prozentsatz der Patienten nicht auf solche Therapien an oder entwickelt Resistenzen gegen diese.

In vielen Fällen resultiert das Melanom aus einer Mutation in einem Enzym namens BRAF. Diese Mutation fördert die unkontrollierte Zellteilung und verhindert den natürlichen Zelltod, was zur Entwicklung von Krebs- / Melanomtumoren führt. Vor einigen Jahren wurden neue Medikamente verfügbar, die BRAF hemmen. Diese Medikamente stehen derzeit an der Spitze der Behandlung der Krankheit, aber leider entwickeln Melanomzellen schnell Resistenzen gegen dieselben Medikamente - was ihre Wirksamkeit und die Überlebensraten der Patienten verringert.

Eine Beobachtung bei Melanomtumoren von Patienten mit Behandlungsresistenzen sind „stabilisierte Onkoproteine“. Onkoproteine sind krebserregende Proteine, die gesunde Zellen in Krebszellen verwandeln können. Sie sind normalerweise von kurzer Dauer. Bei solchen Melanomtumoren stabilisieren sie sich abnormal, wodurch ihr Niveau und ihre Aktivität gegen Krebs erhöht werden. In früheren Experimenten der Gruppe von Prof. Orian wurde festgestellt, dass die Onkoproteine durch ein Protein namens RNF4 gegen ihren natürlichen Proteinabbauprozess geschützt sind.

Das Team beobachtete, dass hohe RNF4-Spiegel bei Melanomtumoren mit einer schlechten Prognose und Behandlungsresistenz korrelieren. Noch bemerkenswerter ist, dass die tumorerzeugenden Eigenschaften (Tumorwachstum, -bildung und Therapieresistenz) von RNF4 beim Melanom ein anderes Protein erfordern: den Translationsinitiationsfaktor eIF2α. RNF4 bindet sich an eIF2α und stabilisiert es, wodurch die p-eIF2α-Spiegel erhöht werden. P-eIF2α ist wiederum für RNF4-Aktivitäten erforderlich, einschließlich der Entwicklung von Resistenzen, wodurch eine verheerende positive Rückkopplungsschleife entsteht.

Die Studie erstreckt sich über das gesamte Spektrum zwischen Grundlagenforschung und Kliniken, von der Zellkultur über Xenotransplantate bei Modellmäusen bis hin zu Melanompatienten. Die Ergebnisse zeigten, dass etwa 40% der Tumore von Melanompatienten erhöhte RNF4-Spiegel haben.

Die Aufklärung des RNF4-Wegs beim Melanom und seine Abhängigkeit von eIF2α können es Ärzten ermöglichen, vorherzusagen, wie das Melanom eines Patienten auf gezielte Therapien anspricht, sodass Ärzte individuellere Behandlungen für einzelne Patienten durchführen können. Die Ergebnisse bieten Forschern auch die Möglichkeit, eine neue pharmakologische Behandlung zu finden, um diesen Weg selektiv zu blockieren und behandlungsresistente Melanomtumore wirksam zu zerstören.

(Sprecher der Technion, 07.06.2020)