Die Forschungsgruppen sind unter der Leitung von Prof. Judith Berman, Leiterin des Fungal Drug Response Labs an der Shmunis School für Biomedizin und Krebsforschung, der George S. Wise Fakultät für Biowissenschaften der Universität Tel Aviv, und Prof. Markus Ralser, Direktor des Charité Instituts für Biochemie und Gruppenleiter der Forschungsgruppe "Biochemie und Stoffwechselsystembiologie". Gemeinsam werden sie die biologischen Mechanismen untersuchen, die der Toleranz von Pilzinfektionen gegenüber Antimykotika zugrunde liegen, mit denen sie behandelt werden. Ziel ist es, die Entwicklung neuer Antimykotika und Kombinationstherapien zu inspirieren, die gegen tödliche invasive Pilzinfektionen wirksam sind.

Die meisten Pilzinfektionen wie Hautinfektionen, Mund- oder Scheidenpilz sind nicht lebensbedrohlich. Invasive Pilzinfektionen der inneren Organe oder des Blutkreislaufs können jedoch eine hohe Mortalität aufweisen (bis zu 50 Prozent), sind oft schwer zu behandeln und verursachen mindestens 1,6 Millionen Todesfälle pro Jahr, ähnlich wie die Zahl der Todesfälle durch Malaria oder Tuberkulose. Wichtig ist, dass es im Gegensatz zu vielen weiteren Klassen von antibakteriellen Arzneimitteln nur drei Wirkstoffklassen (Azole, Echinocandine und Polyene) zur Behandlung invasiver Pilzinfektionen gibt. Da Pilz- und menschliche (und andere Säugetier-) Zellen sehr ähnlich sind, ist es schwieriger, Arzneimittel und neue Arzneimittelziele zu identifizieren, die den Erreger hemmen können, ohne bei den Patienten Nebenwirkungen zu verursachen. Wenn Resistenz oder Toleranz gegenüber solchen Arzneimitteln auftritt, schränkt dies die Fähigkeit von Ärzten, solche Pilzinfektionen wirksam zu behandeln, stark ein.

Während die Mechanismen der Arzneimittelresistenz ausführlich untersucht wurden, sind die Mechanismen der Arzneimitteltoleranz, bei denen einige Pilzzellen trotz des Vorhandenseins des Arzneimittels weiterhin langsam wachsen, komplexer und werden erst allmählich verstanden. Der FUNGALTOLERANCE Synergy Grant wird die Rolle vorübergehender Stoffwechselreaktionen bei diesen Pilzreaktionen untersuchen, die sich von den klassischen bakteriellen Arzneimittelresistenzmechanismen unterscheiden.

„Die Situation bei Pilzpathogenen unterscheidet sich grundlegend von der Situation bei arzneimittelresistenten Bakterien“, erklärt Prof. Berman. „Resistenzen bei Pilzpathogenen sind nicht so häufig und breiten sich nicht so schnell aus wie Bakterienresistenzen. Wir stellen vielmehr fest, dass Pilzpathogene schnell zu einer Untergruppe von Zellen führen, die langsam weiter wachsen, wenn sie auf das Antimykotikum treffen. Diese Eigenschaft ist vorübergehend und die Zellen können zwischen dem ‚toleranten‘ und dem ‚nicht toleranten‘ Zustand hin und her wechseln. Sie wird nicht durch die Arten von Mutationen verursacht, die wie bei bakteriellen Infektionen Resistenz bieten. Es ist vielmehr ein ‘phänotypischer Prozess‘, und wir müssen ihn verstehen, um ihn am effektivsten behandeln zu können.“

Eine der wichtigsten Hypothesen hinter der Antimykotika-Toleranz ist, dass sie durch den Stoffwechsel verursacht wird. „Wir haben beobachtet, dass Zellen verschiedener Typen, die zusammenwachsen, dies tun, indem sie Metaboliten austauschen und im Stoffwechsel zusammenarbeiten“, fügt Prof. Ralser hinzu. „Diese metabolische Kooperation macht Zellen heterogen. Wir haben auch Hinweise darauf, dass metabolische Heterogenität Schlüsselaspekte von Arzneimitteltoleranzmechanismen erklären könnte.“

In einem hochgradig interaktiven Arbeitsprogramm werden Prof. Berman und Prof. Ralser nun Tausende von pathogenen und umweltbedingten Pilzstämmen auf ihre antimykotische Verträglichkeit und ihre metabolischen Eigenschaften testen und dann beide vergleichen. Die Arbeit wird Kooperationen mit Klinikern und Biologen in ganz Europa, Kanada und den Vereinigten Staaten beinhalten. Ziel ist es, die wichtigsten molekularen Prozesse zu finden, die die Pilztoleranz erklären, und dieses Wissen zu nutzen, um neue Therapiestrategien und Leitverbindungen zu entwickeln, die verhindern, dass der Erreger arzneimittelverträglich oder arzneimittelresistent wird.

(Sprecher des Tel Aviv Universität, 15.11.2020)

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