Protocolos del cáncer: un nuevo enfoque para la predicción de los resultados en el tratamiento​

  (Comunicado del portavoz del Instituto Weizmann de Ciencias)

 La diversidad-al menos entre las células cancerosas-no es algo bueno. El Instituto Weizmann de Ciencias muestra que en el melanoma, los tumores con células que se han diferenciado en subtipos más diversos tienen menos probabilidades de ser afectados por el sistema inmune, reduciendo así la posibilidad de que la inmunoterapia sea efectiva. Los resultados de esta investigación, que se publicaron el 12 de septiembre de 2019 en la revista científica Cell, podrían proporcionar mejores herramientas para diseñar protocolos personalizados para pacientes con cáncer, así como apuntar hacia nuevas posibilidades de investigación en vacunas contra el cáncer.

 La  Prof. Yardena Samuels del Departamento de Biología Celular Molecular del Instituto quería saber por qué, a pesar del hecho de que las muertes por cáncer de melanoma han disminuido en los últimos años gracias a nuevos tratamientos de inmunoterapia, muchos pacientes no responden a la terapia. Las causas de ello no han sido claras, aunque la hipótesis principal, apoyada por algunos estudios, ha sido que los tumores con más mutaciones-una "carga mutacional tumoral más alta" - son más propensos a responder a la inmunoterapia. Algunos pacientes incluso gastan grandes sumas de dinero para someterse a radioterapia o tratamientos químicos para aumentar las mutaciones tumorales, pero una relación causal entre los dos aún no ha sido probada. Samuels y sus colegas estaban intrigados por los estudios que habían sugerido una posible correlación diferente – que se da entre la heterogeneidad (es decir, la diversidad genética entre las células tumorales) y la respuesta a la terapia. Para investigar esta teoría, sin embargo, el equipo tuvo que desarrollar un nuevo sistema experimental para comprobar exactamente qué factores participan.

 En el estudio, que fue dirigido por los Dres. Yochai Wolf y Osnat Bartok en el laboratorio de Samuels, los investigadores tomaron células de melanoma de ratón y las expusieron a un tipo de luz UV conocido por promover este cáncer. Esto aumentó tanto las mutaciones como la heterogeneidad celular en el crecimiento. Cuando se inyectaron ratones con estas células o las células habituales del melanoma, las células irradiadas se multiplicaron más rápido y fueron más agresivas. A pesar del hecho de que estas células tenían una mayor carga mutacional – y por lo tanto deberían haber sido más sensibles a la inmunoterapia – en realidad tenían menos posibilidades de ser erradicadas que las del tumor original. En otras palabras, aunque había una alta carga mutacional, también había una alta heterogeneidad, y los investigadores formularon la hipótesis de  que estas últimas eran las que impulsaban la resistencia.

 Dado que la carga mutacional y la heterogeneidad generalmente van de la mano, los investigadores han tenido que hallar una manera de estudiar una sin la otra. Ellos removieron células individuales de un cultivo de un crecimiento agresivo de cáncer y luego crecieron nuevos cultivos de cada célula. Así, terminaron con 22 nuevos cultivos, cada uno con un bajo nivel de heterogeneidad, pero con un número aleatorio de mutaciones.

Cuando inyectaron estas células en ratones, los investigadores se sorprendieron al descubrir que todos los tumores crecían lentamente, e incluso desaparecían sin inmunoterapia – en aquellos con cargas mutacionales más altas y más bajas por igual. Para ver si los sistemas inmunológicos de los ratones eran, de hecho, responsables de matar las células cancerosas, repitieron el experimento en ratones con sistemas inmunitarios debilitados. En éstos, el cáncer se diseminó rápidamente

Para entender mejor la respuesta inmune, los investigadores intentaron el experimento de nuevo, esta vez en ratones especialmente desarrollados con insuficiencia  de células T-las células inmunes que se sabe que luchan contra el cáncer. "Los resultados fueron similares a los de los ratones con sistemas inmunitarios debilitados", dice Wolf. "Cuando observamos células T de diferentes tumores, encontramos mucha más actividad en los crecimientos homogéneos, y menos en los heterogéneos.”

De hecho, los investigadores encontraron que en los crecimientos homogéneos, las células T habían penetrado en el centro del tumor, mientras que en las heterogéneas, permanecían en el exterior, y había más células T de un tipo diferente-las que suprimen la actividad inmunológica.

"Mostramos la diferencia entre dos extremos – altamente homogéneos y muy heterogéneos", dice Bartok, " pero la mayoría de los cánceres caen en algún punto intermedio. Para generar sistemáticamente tumores con niveles intermedios de heterogeneidad genética, se creó un árbol filogenético de la línea heterogénea parental, y se dibujó un mapa a fin de mostrar  cómo los subtipos aparecen con el paso del tiempo. Luego creamos "cócteles" de líneas celulares homogéneas basadas en este árbol, con combinaciones de células más o menos heterogéneas, y las inyectamos en ratones. "Como fuera pronosticado, mientras más homogéneo era el cóctel celular, más fácil era para los sistemas inmunológicos de los ratones erradicar el cáncer, mientras los tumores eran más heterogéneos, más agresivos se volvieron.

 "Encontramos que probar el número de subtipos celulares y su lugar en el árbol filogenético es un mejor predictor que la carga mutacional acerca del éxito de la inmunoterapia", dice Samuels. "También revisamos los datos de pacientes con melanoma que se habían sometido a inmunoterapia, y encontramos una alta correlación entre estos factores y el éxito del tratamiento. En última instancia, tenemos la intención de utilizar el sistema experimental que creamos para trabajar en el desarrollo de protocolos personalizados aplicables a los pacientes con cáncer.”

También participaron en esta investigación el Prof. Eytan Ruppin del Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de los EE.UU., la Prof. Lea Eisenbach del Departamento de Inmunología del Instituto, el Dr. Yishai Levin del Centro Nacional de Medicina Personalizada de Nancy y Stephen Grand en el Instituto, el Prof. Martin Miller de la Universidad de Cambridge, el Prof. Eli Pikarsky de la Universidad Hebrea-Escuela de Medicina Hadassah, el Prof. Arie Admon del Instituto Tecnológico Technion –Israel y el Prof. Charles Swanton del University College de Londres.