Genetische Mutationen, die mit einer Krankheit in Verbindung stehen, sind oft eine schlechte Nachricht. Mutationen in mehr als 25 Genen werden zum Beispiel mit der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) in Verbindung gebracht, und sie alle erhöhen das Risiko, an dieser unheilbaren Krankheit zu erkranken. Nun hat ein Forscherteam unter der Leitung von Prof. Eran Hornstein vom Weizmann Institute of Science ein neues Gen mit ALS in Verbindung gebracht, das jedoch Mutationen einer anderen Art enthält: Sie scheinen bei der Krankheit eher eine defensive als eine offensive Rolle zu spielen.
Das neu mit ALS in Verbindung gebrachte Gen befindet sich in dem Teil unseres Genoms, der früher als "Junk-DNA" bezeichnet wurde. Diese DNA macht mehr als 97 Prozent des Genoms aus, aber da sie nicht für Proteine kodiert, wurde sie früher als "Müll (Junk)" bezeichnet. Heute wird diese nicht kodierende DNA zwar immer noch als biologische "dunkle Materie" betrachtet, aber es ist bereits bekannt, dass sie als wichtige Gebrauchsanweisung dient. Sie bestimmt unter anderem, wann Gene innerhalb der kodierenden DNA - also derjenigen, die für Proteine kodieren - an- und abgeschaltet werden.
Hornsteins Labor in den Abteilungen Molekulare Neurowissenschaften und Molekulare Genetik von Weizmann erforscht neurodegenerative Krankheiten, d. h. Krankheiten, bei denen Neuronen degenerieren und absterben. Das Team konzentriert sich dabei auf unsere nichtcodierende DNA. "Dieser riesige, nicht codierende Teil des Genoms wurde bei der Suche nach den genetischen Ursachen von neurodegenerativen Krankheiten wie ALS übersehen", erklärt Hornstein. "Und das, obwohl bei den meisten ALS-Fällen die Proteine die Entstehung der Krankheit nicht erklären können."
Vielen Menschen ist ALS durch die sogenannte Ice Bucket Challenge bekannt, die vor einigen Jahren viral ging. Diese seltene neurologische Krankheit befällt die Motoneuronen, die Nervenzellen, die für die Steuerung der willkürlichen Muskelbewegungen verantwortlich sind, die vom Gehen über das Sprechen bis zum Atmen reichen. Die Neuronen sterben allmählich ab, was schließlich zum Versagen der Atmung und zum Tod führt. Eines der Symptome der ALS ist eine Entzündung in den Hirnregionen, die mit den absterbenden Neuronen verbunden sind, verursacht durch Immunmechanismen im Gehirn.
"Unser Gehirn hat ein Immunsystem", erklärt Dr. Chen Eitan, der die Studie in Hornsteins Labor zusammen mit Aviad Siany leitete. "Wenn man eine degenerative Krankheit hat, versuchen die Immunzellen des Gehirns, die so genannten Mikroglia, einen zu schützen, indem sie die Ursache der Neurodegeneration angreifen."
Das Problem ist, dass die Neurodegeneration bei ALS so schwerwiegend ist, dass die chronische Mikroglia-Aktivierung im Gehirn auf ein extrem hohes Niveau ansteigt und toxisch wird. Das Immunsystem schädigt damit das Gehirn, das es eigentlich schützen sollte, und führt zum Absterben weiterer Motoneuronen.
An diesem Punkt setzen die neuen Erkenntnisse an, die heute in Nature Neuroscience veröffentlicht wurden. Die Weizmann-Wissenschaftler konzentrierten sich auf ein Gen namens IL18RAP, von dem seit langem bekannt ist, dass es die Mikroglia beeinflusst, und fanden heraus, dass es Mutationen enthalten kann, die die toxischen Auswirkungen der Mikroglia abschwächen. "Wir haben Mutationen in diesem Gen identifiziert, die Entzündungen reduzieren", sagt Eitan.
Nach der Analyse der Genome von mehr als 6.000 ALS-Patienten und von mehr als 70.000 Menschen, die nicht an ALS erkrankt sind, kamen die Forscher zu dem Schluss, dass die neu identifizierten Mutationen das Risiko, an ALS zu erkranken, fast um das Fünffache senken. ALS-Patienten, die diese schützenden Mutationen aufweisen, sind daher äußerst selten, und die seltenen Patienten, die sie in sich tragen, erkranken im Durchschnitt etwa sechs Jahre später als diejenigen ohne diese Mutationen. Mit anderen Worten: Die Mutationen scheinen mit einem Kernprozess der ALS verbunden zu sein und die Krankheit zu verlangsamen.
Um die Ergebnisse zu bestätigen, schleusten die Forscher die schützenden Mutationen mit Hilfe der Gen-Editierungstechnologie in Stammzellen von ALS-Patienten ein und ließen diese Zellen in einer Laborschale zu Mikroglia heranreifen. Anschließend kultivierten sie Mikroglia mit oder ohne die schützenden Mutationen in denselben Schalen mit Motoneuronen. Es zeigte sich, dass die Mikroglia mit den schützenden Mutationen weniger aggressiv gegenüber den Motoneuronen waren als die Mikroglia ohne diese Mutationen. "Motorische Neuronen überlebten deutlich länger, wenn sie mit schützenden Mikroglia kultiviert wurden, als mit normalen", sagt Siany.
Eitan merkt an, dass die Ergebnisse potenzielle Auswirkungen auf die ALS-Forschung und darüber hinaus haben. "Wir haben einen neuen neuroprotektiven Weg gefunden", sagt sie. "Künftige Studien können prüfen, ob die Modulation dieses Weges eine positive Wirkung auf die Patienten haben könnte. Generell weisen unsere Ergebnisse darauf hin, dass Wissenschaftler die nichtcodierenden Bereiche der DNA nicht ignorieren sollten - nicht nur in der ALS-Forschung, sondern auch bei der Untersuchung anderer Krankheiten mit einer genetischen Komponente."
Prof. Eran Hornsteins Forschung wird vom Andrea L. and Lawrence A. Wolfe Family Center for Research on Neuroimmunology and Neuromodulation, dem Kekst Family Institute for Medical Genetics, dem Weizmann-Brazil Center for Neurodegeneration Research, dem Nella and Leon Benoziyo Center for Neurological Diseases, der Goldhirsh-Yellin Foundation, der Redhill Foundation - Sam and Jean Rothberg Charitable Trust und dem Dr. Dvora and Haim Teitelbaum Endowment Fund unterstützt.
(Weizmann-Institut der Wissenschaften, 31.3.2022)